上个星期顶级医学杂志Nature Medicine发了一篇文章，说的是打带状疱疹疫苗和老年痴呆症的发病率的关系。今天我就来掰扯一下这项研究。

先放论文链接： https://www.nature.com/articles/s41591-024-03201-5

在这篇研究发表之前，就有不少论文提出过带状疱疹疫苗和老年痴呆症发病率之间的负向相关，但是这些研究都有一个很大的问题，就是“幸存者偏差”。主动去打带状疱疹疫苗的老年人，很有可能是生活方式更健康自律并且有良好的医疗条件的人，这些人当然也很有可能比起一般人群更不容易得老年痴呆症。所以最新的这篇文章，最重要的贡献是控制了是否打疫苗这个变量，从而更有力地证明两者不仅只是相关，还可能有因果关系。

先讲讲带状疱疹吧，这是一种病毒（Varicella zoster virus/VZV）引起的疾病。VZV病毒同时也是导致水痘的病毒。水痘一般发生在婴幼儿时期，得了以后就终身免疫，不会再得水痘了。但是在水痘痊愈后VZV病毒并没有完全从身体里清除出去，而是潜伏在神经系统里。一旦携带者自身的免疫力下降（比如老年人的免疫力就会下降），病毒就会卷土重来，这时候的表现形式就是带状疱疹。

第一款带状疱疹疫苗（Zostavax）是Merck推出的，于2006年得到FDA的批准，一开始推荐在60岁以上的人群中使用，2011年以后推荐50岁以上的人都应该注射。Zostavax和传统疫苗的机理是一样的，就是降低病毒的毒性，把危害比较小的引发症状比较轻的病毒直接注射到人体内。这个疫苗有几个缺点，第一个是预防能力不是特别强， 有效率大概是65%到70%； 第二个是只有一针，没有加强针，注射十年以后保护能力就几乎没有了；第三个最致命，虽然Zostavax里的VZV病毒毒性比较小，但毕竟是也是有活性的病毒，有可能引发一定的症状，用在身体特别弱免疫力特别低的人身上，风险就比较大。所以最需要保护的人群反而不能注射Zostavax。

新的一款带状疱疹疫苗（Shingrix) 是GSK在2017年推出的，这款疫苗使用了重组蛋白（recombinant protein）的技术。就是用基因重组技术，把VZV病毒表面最容易被免疫系统认出来的蛋白质生产纯化出来，再加上一些能激活免疫系统的辅助剂，一起注射到人体里。这个源自病毒的蛋白质对人体来说是异物，以前没见过，免疫系统就会被激活去清除掉这个蛋白质。人的免疫系统有记忆性，就是说第一次见到异物把它们清除了以后，这个本事就留下来了，下一次再见到类似的异物，能够迅速并且更高效地把敌人消灭。所以当真正的VZV病毒出现的时候，这个表面的蛋白质一眼被免疫系统认出，还没等病毒兴风作浪造成严重后果，就已经连锅端地被免疫系统打扫得干干净净了。

新款疫苗把旧款疫苗的几个痛点都解决了：首先是有效率高，在不同年龄段的接种人群里有效率都能达到90%以上，在70岁以下的人群中有效率高达97%。其次是有加强针，有效期大大延长，两针都打了的话，接种十年以后有效率还在80%以上。最后因为没有引进活性病毒，体质最弱最需要被保护的人群终于也可以打了。

因为新款疫苗的优点这么多，所以推出市场后迅速就取代了旧款疫苗。下面这张图显示的是这两款疫苗的市场占有率。蓝线代表旧款疫苗，红线代表新款疫苗。

这个情形就给研究带状疱疹疫苗和老年痴呆症之间的关系提供了很好的数据。前面说过，已经有不少证据说明打带状疱疹疫苗(包括旧款和新款）的人比没打疫苗的人得老年痴呆症的比例更低。但是比较打疫苗和没打疫苗的人得病的几率不是有幸存者偏差吗？那咱们就比较两个都打了疫苗的人群： 2017年之前的人打的是有效率只有65%到70%的旧款疫苗，2017年之后的人打的是有效率可以高达97%的新款疫苗。如果打带状疱疹疫苗可以帮助降低得老年痴呆症的几率，那么这里的推论就是，打了更有效的新疫苗的人，比打了效果比较差的旧疫苗的人，得老年痴呆症的几率应该更低。这正是上星期这篇最新论文的结论。

上面这幅图比较了大约10万个2017年 10月之前打带状疱疹疫苗的人（这些人基本上打的都是旧款疫苗）和大约10万个2017年10月之后打疫苗的人（这些人打的基本都是新款疫苗）。可以看到，在接种疫苗以后，随时间推移，得老年痴呆症（Dementia是老年痴呆症更广泛的一种叫法，阿尔兹海默症是老年痴呆症最常见的一种）的几率都有上升。但是很明显的，打旧款疫苗（蓝线）的人得老年痴呆症的几率，要比打新款疫苗（红线）的人更高。确切地说，高了17%。如果把这个数据转化成天数，得出的结论是打新款疫苗的人比打旧款疫苗的人多了164天没有老年痴呆症的日子。

最后还有一个有趣的发现，就是打带状疱疹疫苗和降低老年痴呆症得病率的关系，在女性中比在男性中更显著。

上面这张图，左边显示的是在女性里的数据，右边显示的是在男性里的数据。可以看到，在女性里，红蓝两条线之间的区别更大。

这篇科普就写到这儿，如果你过了50岁，赶紧去打新款带状疱疹疫苗吧。如果你是女性，那就更应该打了！

Q&A:

关于这个疫苗预防带状疱疹的问题：

1.已经得过带状疱疹的人需要打这个疫苗吗？

需要的。带状疱疹并不是终身免疫，得过还有可能再得。所以只要过了50岁，不管以前有没有得过带状疱疹，都推荐打新款疫苗。至于为什么新款疫苗能预防带状疱疹， 而以前得过这个病反而不能，我觉得是因为新款疫苗的设计能最大程度地激活免疫系统，甚至比病毒本身更能激活免疫系统。打个不恰当的比方，新款疫苗就好比考试前拼命做真题的人，相比起基础知识扎实，但是没有做过真题的同学，考试成绩硬是能高一些。（最后这句是我胡诌，欢迎驳斥打假 ）

2.从来没有得过水痘得人需要打这个疫苗吗？

这种情况也建议打的。根据CDC的数据，如果你出生在1980年之前的美国，那么有99%的可能性你已经携带了VZV病毒，所以就算印象里没有得过水痘的，打了也更保险。当然如果你确定100% 没有感染VZV病毒的话，最好先去打个水痘疫苗。

3.家里超过80岁的老人需要打这个疫苗吗？

打带状疱疹疫苗没有年龄上限，理论上所有免疫力下降的人都应该打，而80岁以上的老人正是免疫力相对较低的群体，所以推荐打。

4.新款疫苗在中国能打到吗？

GSK的Shingrix 是2024年2月在中国批准上市的，中文名叫“欣安立适”， 也叫“欣剋疹”。我不了解中国是否有自产带状疱疹疫苗， 根据目前的数据，GSK的疫苗效果应该是最好的。

5.带状疱疹不是有治疗的药物吗？只要及时诊断治疗就行了，为什么还要打疫苗？

首先不是所有患者都能得到及时的诊断和治疗的，万一治疗不及时可能会非常疼，还有可能留下后遗症。另外用于治疗带状疱疹的抗病毒药物，也不能治愈（cure）这个病，只能减轻症状。所以还是打疫苗最保险。

6.已经打过带状疱疹旧款疫苗了，还需要打新款疫苗吗？

这个问题最好问问家庭医生，理论上打新款疫苗是有帮助的，因为有效率和保护期比起旧款疫苗都有很大的提高。

关于这个疫苗对老年痴呆症的作用的问题

1.这篇最新论文比较的是新旧疫苗和老年痴呆症的关系，会不会使用旧疫苗导致更高的老年痴呆症得病率呢？

我这篇科普开篇就说，以前已经有不少研究发现，打了带状疱疹疫苗的人（包括新款和旧款），比起没有打过这个疫苗的人，得老年痴呆症的比率要低。干脆把这些研究的链接都放在这儿，方便大家进一步了解。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34788293/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37574727/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37784088/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35434253/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37286680/

我大致看了一下，这些论文大都是2022年到2023年发表的，普遍结论是打带状疱疹疫苗的人（这里没有区分新旧款疫苗）比没打的人得老年痴呆症（dementia)的几率能低个百分之二十到三十。当然这里可能有幸存者偏差，所以并不能得出“打带状疱疹疫苗能降低老年痴呆症发病率20%到30%”这个结论。

2.这篇最新论文做研究的时候还考虑了哪些别的可能性（confounding factors）？

论文里有一段专门讲了这些考虑，以下照搬过来。简言之，就是人群的社会经济地位，年龄，性别，种族，还有其它神经系统疾病这些因素都考虑到了。这个新旧疫苗之间差别17%的结论，是控制了所有变量之后的结果。把数据限制到COVID 疫情之前，这个结论也是成立的。

Similar results were found when restricting cohorts to those who received the predominant vaccine; when restricting exposure windows to 6 months either side of the step change; when excluding individuals who received both vaccines; and when adjusting for socioeconomic deprivation. Similar differences in risk were observed when the follow-up was entirely contained before the COVID-19 pandemic (HR 0.74, 95% CI 0.62–0.90, log-rank p=0.0019; no evidence of violation of the proportional hazard assumption p=0.56). Results were also replicated when using coarsened exact matching for a core set of covariates (age, sex, race, and neurological comorbidities) and this was the case with both parametric or bootstrap estimates of the variance. Aligning the follow-up horizons at the cohort level (in the primary analysis) and at the level of matched pair of individuals (in the coarsened exact matching analysis) did not affect the results。



3.打新款疫苗比起打旧款疫苗，只降低了得老年痴呆症17%的风险，这个数字看起来不大，有意义吗？

降低17%的风险，转化成时间衡量的话就相当于推迟了164天才得病。对于老年痴呆症患者和照顾他们的家人来说，大概是度日如年，每一分每一秒健康的时间都是宝贵的。更重要的是发现这个关系，就给研究老年痴呆症的病因和治疗开发出了新的方向，影响可能很深远。

4.为什么打带状疱疹疫苗可能会降低老年痴呆症的得病率？

这个问题目前没有结论，肯定是以后几年科研的重点方向，有新的进展我一定上来汇报。

5.老年痴呆症是由什么导致的？目前有什么治疗和预防的手段？

这个话题我下一篇科普写哈，大家耐心等等

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我已经不敢填了，灰溜溜地说。