说明一下，这个帖子一直没写完，今儿准备发奋图强继续写，发现旧帖子已经被锁了。真是惭愧，只好重开一贴，请见谅。我也打算把方向改改，重点写乳腺癌的治疗。

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今儿讲讲癌症治疗里用到的抗体偶联药 （Antibody-drug conjugate, 简称 ADC）。以前我不大关注这个领域，因为不像癌症的免疫疗法那样，有完美自洽的的生物学理论基础。不过这几年ADC这个领域很火，有很多大宗的交易，而且在乳腺癌领域的应用特别成功，所以我还是讲讲它的故事吧。

开宗明义，先把癌症治疗里常用到的药物类型介绍一下。这里划分的依据不是杀死癌细胞的原理 （比如说是药物直接杀死癌细胞，还是激发免疫系统杀）， 而是药物本身的分子特性。

化疗药（chemotherapy），是一些小分子化合物，它们能杀死正在快速分裂的细胞。一个健康的成人体内，大部分器官里的细胞都停止分裂了。所谓癌细胞，就是人体里原本正常的细胞发生突变，得到了不受限制不停分裂的功能，所以就成为了化疗药物特别好的靶点。除了癌细胞，一个成年人体内还是有一些正常细胞在分裂的，比如骨髓里的造血细胞，比如发根的毛囊细胞，比如口腔里的粘膜细胞。使用化疗药物来杀死癌细胞，就免不了要误伤这些正在分裂的健康细胞。所以化疗药的副作用往往特别大。

抗体药 （antibody therapy），一般特指的是单克隆抗体药。抗体是一种特殊的蛋白质分子，是后天免疫系统里的B细胞制造的，特点是准确性高，一个抗体就能认出一个靶点，很少有脱靶的现象出现。用抗体药来治疗癌症，通常是先筛选出一种能准确识别特定癌症细胞的抗体，然后通过克隆的方法大规模生产。这些抗体药，有的能切断癌细胞诱发自己不断分裂的通路，有的能刺激癌细胞自杀，有的能激活免疫系统的其它成分来攻击癌细胞。结果就是能精准地对付癌细胞而不会牵连到不相关的健康细胞。要说缺点嘛，对癌细胞的杀伤力有时候没那么强。

所以呢，现在有两种对付癌细胞的武器，一种是杀伤力强大但精准性低的化疗药物，另一种是精准性高但是杀伤力略逊一筹的抗体药物。看到这里，你的脑袋是不是应该“叮”地一声响：为什么不把这两类药物结合起来，制造出一种杀伤力又强精准度又高的药物呢？没错，这就是抗体偶联药物---ADC--的基本思路，把有毒性的小分子化合物连接到抗体蛋白质上，通过抗体对癌症细胞的精确识别，把化疗药直接输送给癌细胞。

说起来，ADC的概念并不是最近才形成的。早在二十世纪初，现代免疫学之父 Paul Ehrlich 就提出了用“Magic Bullet”来治疗癌症的想法了。他是这么描述的： 

“If a compound could be made that selectively targeted a disease-causing organism (cancer cell), then a toxin for that organism could be delivered along with the agent of selectivity” 

这里的核心理念是：准确识别出癌细胞，然后把毒素精准投递给癌细胞。这描述的不就是ADC吗？

ADC得到批准治疗癌症，已经是千禧年之后的事情了。下面这张图显示了得到这类药得到FDA批准的年份。

从这张图里可以看到，第一款ADC是在2000年被批准的。这款药是 Pfizer家的产品Mylotarg，抗体的靶点是一种血液癌（AML）细胞表面表达的蛋白质CD33。这款药的生涯挺戏剧性的，2000年批准上市，但是因为药物毒性太大，厂家于2010年主动退市了（所以看到图中2010年的批准量是-1）。Pfizer对这款药重新进行临床试验，调整使用方法和适用人群，到了2017年又重新得到批准上市。

因为这一系列退市重新上市的经历，Mylotarg早年的销量不怎么好。到了2011年, 终于有第二款ADC （Adcetris）得到批准上市，是西雅图的一家生物科技公司叫做Seattle Generics的产品, 靶点是另外两种血液癌（HL， ALCL）细胞表面的蛋白质CD30。

到了2013年，第一款针对固体肿瘤的ADC得到批准了，是Roche家的Kadcyla。这款药值得好好叨叨。

为啥要叨叨Kadcyla呢？因为这款药的前身是具有划时代意义的治疗乳腺癌的抗体药Herceptin, 中文名叫赫赛汀。对乳腺癌有点了解的人应该对这个名字耳熟能详。我这儿稍微分个杈，讲讲它的原理。

癌细胞原本是人体内的正常细胞，因为在DNA基因组里积累了一些变化，逐渐获得了无限分裂的能力。能引发细胞癌变的基因叫致癌基因（oncogene）。1985年，一家叫Genentech（中文叫基因泰克）的生物科技公司里的几个科学家，发现了一个叫HER2的致癌基因。 （Genentech是历史上第一家生物科技公司，也特别有故事，回头我写写。）

为什么说HER2是一个致癌基因的呢？一方面，观察到在大概30%的乳腺癌患者的癌细胞里，HER2的DNA序列扩增了，也就是说这些病人癌细胞里HER2基因的数量比正常细胞要多，癌细胞表达出来的HER2 蛋白质数量也比正常人多得多。携带这种癌细胞的乳腺癌患者，癌症发展的进程更凶猛，死亡率也更高。另一方面，在人体外进行的细胞培养实验发现，如果人为地引入更多份HER2基因， 正常细胞也能获得无限分裂的能力。（顺便说一句，生物学里，DNA序列也就是基因的名字用斜体字表示， 这个基因编码的蛋白质叫同一个名字，但是用正体字表示。）

Genentech 的科学家们，筛选出一种专门针对HER2蛋白质的抗体，能阻断过度表达HER2基因的癌细胞的无限分裂，同时又不影响正常细胞的功能，给它取名叫Herceptin。1998年， Herceptin得到FDA批准，用于治疗HER2基因扩增的乳腺癌患者。这是人类史上第二款用于治疗癌症的单克隆抗体，也是第一款用于治疗固体肿瘤的单克隆抗体。从1998年批准上市到现在，全球大概有三百万乳腺癌患者使用过这款抗体药。在这款抗体药上市之前，HER2基因扩增，并且癌细胞已经转移的晚期乳腺癌患者，平均生存年限只有一年半。但是到2015年，这类晚期乳腺癌患者的平均生存年限已经延长到了四年半。

讲回Kadcyla， 这个药是Genentech 公司在Herceptin基础上，做出来的新一代治疗HER2过度表达的乳腺癌患者的抗体偶联药，是历史上第一款针对固体肿瘤的ADC。既然是Genentech 公司做出来的，为什么我前面说是Roche家的产品呢？因为Genentech 2009 年被 Roche 全资收购，成为Roche的子公司。

Herceptin是一款单克隆抗体， 能阻止过度表达HER2基因的癌细胞的无限分裂，但本身并不能直接杀死这些癌细胞 （有些单克隆抗体药比如Herceptin，还能激活患者的免疫系统，去杀癌细胞，有ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) 和 CDC （complement-dependent cytotoxicity) 两种机制，这里就略过不讲了）。但是如果给Herceptin连接上小分子化疗药， 就不但能阻止癌细胞分裂，还能直接用毒素杀死癌细胞，所以疗效能更上一个台阶。

2013年，Kadcyla 获得FDA批准用于HER2过度表达，且癌细胞已经转移的晚期乳腺癌患者。到了2019年，又获批用在HER2过度表达的早期乳腺癌患者上。从下面这张图看到，HER2过度表达的早期乳腺癌患者在手术切除肿瘤后，比较接受Heceptin 单克隆抗体做维持治疗的患者（绿线）， 和接受Kadcyla 抗体偶联药做维持治疗的患者（红线），五年后的生存率分别是 77% 和 88%。

Kadcyla 的效果这样好，一直到2022年都是ADC这个类型药物里卖得最好的。2022年，全球ADC药物的销量大概有五十亿美元，其中 40%以上的销量都是Kadcyla贡献的。但这个势头在2023年被另一个针对HER2的抗体偶联药扭转，这就是 Enhertu。

Enhertu是日本制药公司第三一共 （Daiichi Sankyo）的产品，2019年获得FDA批准。它也是基于Herceptin的抗体偶联药， 但是与Kadcyla不同的地方, 主要在于抗体上携带的毒素不一样。Enhertu 携带的毒素有一个特别的性质，就是被输送给表达HER2蛋白质的癌细胞并杀死这个细胞之后，毒素会泄露出来，再杀掉附近其他的癌细胞。这叫“旁观者效应” （bystander effect)。 就好比说一群癌细胞中只有一个细胞表达了HER2蛋白质，Enhertu在杀死这个目标癌细胞之后，还能顺手把附近其他没表达HER2的癌细胞也消灭了。这多厉害呀！

表现在临床上， Enhertu的疗效比Kadcyla 好了一大截。在下面这个图中， 在癌细胞已经发生转移的晚期乳腺癌患者中，使用Enhertu （ 蓝线）的，比使用 Kadcyla （灰线）的，平均寿命延长了十个月。

前面说过， 单克隆抗体药 Herceptin 和 抗体偶联药 Kadcyla 的受众，都是HER2过度表达的乳腺癌患者。但是因为Enhertu有“旁观者效应”这个武器，它对HER2表达程度的要求低得多，只要有少量癌细胞表达了一丁点HER2 蛋白质，Enhertu就能有效地杀死附近所有的癌细胞。

Enhertu 这个性质，还让它能用在乳腺癌以外的癌症上。2024年4月，Enhertu得到FDA批准， 可以用在所有表达 HER2蛋白质的固体癌症上。比如胃癌, 膀胱癌， 胰腺癌，肺癌等很多种癌细胞，都有一定程度HER2 蛋白质的表达。所以携带这些癌细胞的患者也都可以受惠。

最后再说说另一种应用在乳腺癌上十分成功的抗体偶联药，叫Trodelvy。很多人都知道，乳腺癌中最难治疗的是三阴性乳腺癌 （triple-negative breast cancer)，一直到2020年都没有针对这种癌症的靶向药物。幸运的是，接近90% 的三阴性乳腺癌患者的癌细胞上，会表达一种叫TROP2的蛋白质。Trodelvy 就是专门针对TROP2的抗体偶联药，能有效地把毒素输送给这种癌细胞。Trodelvy的横空出世，给三阴性乳腺癌患者带来了新的希望。

ADC这一类药物在过去六至七年间实现了飞速发展, 屡奏胜歌。将来一定也会给癌症治疗带来翻天覆地的变化，让咱们拭目以待。

（全文完）

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